杂质的研究是兽用化学药物研发的一项重要内容。

    一、概述

    杂质的研究是兽用化学药物研发的一项重要内容。包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。杂质研究贯穿于兽药研发的整个过程。由于兽药在临床使用中产生的不良反应除了与兽药本身的药理作用有关外，还与兽药中的杂质有关。所以规范地进行杂质的研究，把杂质控制在一个安全、合理的范围之内，将直接关系到上市兽药的质量及安全性。

    本指导原则是在参考国内外相关指导原则的基础上，结合我国新兽药研发的实际情况制定的。目的是为我国的兽药研究提供有益的指导，从而提高兽药的质量，保证用药安全。由于兽药研发是探索性很强的工作，不同种类兽药的具体研究情况差异很大，本指导原则不能涵盖杂质研究的所有情况，仅提供了一个基本的研究思路和方法。特殊情况下，研发单位可在科学、合理的基础上对杂质进行研究，只要能用科学的数据证明兽药中的杂质被控制在安全、合理的范围内，就达到了杂质研究的目的。本指导原则涵盖的范围包括新的及仿制已有国家标准的化学原料药及制剂。发酵生产的抗生素类药物一般不包括在本原则的范围内，但如有可能，也建议参考本原则的有关要求。

    二、杂质的分类

    兽药中的杂质按其理化性质一般分为三类：有机杂质、无机杂质和残留溶剂。按照其来源，杂质可以分为工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等）、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等。按照其毒性分类，杂质又可分为毒性杂质和普通杂质等。杂质还可按其化学结构分类，如几何异构体、光学异构体和聚合物等。

    有机杂质包括工艺中引入的杂质和降解产物，来源于生产工艺和/或储存期间的降解，可能是已知的或未知的、挥发性的或不挥发性的，这类杂质的化学结构与活性成分的分子式类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质。

    无机杂质是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，这些杂质通常是已知的，主要包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其它残留的金属、无机盐、助滤剂、过滤介质、活性炭等。

    残留溶剂是指在原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂，其研究可参考有机溶剂残留量研究的技术指导原则。

    对映异构体杂质属于杂质范畴，有关此类杂质的研究将在以后的手性化合物研究指导原则中另行规定，本指导原则不作重复讨论。

    生产过程中引入的外来污染物、原料的不同晶性不属于本文讨论的范畴。

    三、分析方法

    分析方法的选择直接关系到杂质测定结果的专属性与准确性，因此，在进行杂质研究时的首要问题是选择合适的杂质分析方法。

    （一）分析方法的选择

    １.有机杂质的分析方法

    有机杂质的检测方法包括化学法、光谱法、色谱法等，因药物结构及降解产物的不同采用不同的检测方法。通过合适的分析技术将不同结构的杂质与主药进行分离、检测，从而达到对杂质的有效控制。在质量标准中普遍采用的杂质检测方法主要为高效液相色谱法（High Performance Liquid Chromatography；HPLC）、薄层色谱法(Thin Layer Chromatography；TLC)、气相色谱法(Gas Chromatography ； GC)和毛细管电泳法（Capillary Electrophoresis；CE）。可根据待测物及杂质的理化性质、化学结构、杂质的控制要求等确定检测方法。由于各种分析方法均具有一定的局限性，因此在进行杂质分析时，应注意不同原理的分析方法间的相互补充与验证，如HPLC与TLC及HPLC与CE的互相补充，反相HPLC系统与正相HPLC系统的相互补充，HPLC不同检测器结果的相互补充等。

    ２.无机杂质的分析方法

    无机杂质的产生主要与生产工艺过程有关。由于许多无机杂质直接影响兽药的稳定性，并可反映生产工艺本身的情况，了解兽药中无机杂质的情况对评价兽药生产工艺的状况有重要意义。对于无机杂质的检测，各国兽药典或药典都收载了经典、简便而有行之有效的方法，对于成熟的生产工艺的仿制，可根据实际情况，采用兽药典或药典收载的方法进行质量考察及控制。对于采用新生产工艺生产的新药，鼓励采用离子色谱法及电感耦合等离子发射光谱－质谱（ICP-MS）等分析技术，对产品中可能存在的各类无机杂质进行定性、定量分析，以便对其生产工艺进行合理评价，并为制定合理的质量标准提供依据。

    在通常情况下，不挥发性无机杂质采用炽灼残渣法进行检测。某些金属阳离子杂质（银、铅、汞、铜、镉、铋、锑、锡、砷、锌、钴与镍等）笼统用重金属限度检查法进行控制。因在兽药生产中遇到铅的机会较多，且铅易积蓄中毒，故作为重金属的代表，以铅的限量表示重金属限度。如需对某种（些）特定金属离子或上述方法不能检测到的金属离子作限度要求，可采用专属性较强的原子吸收分光光度法或具有一定专属性的经典比色法（如采用兽药典收载的铁盐、铵盐、硒等的检查法检测兽药中微量铁盐、铵盐和硒等杂质）。虽然重金属检查法可同时检测砷